• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯係自4,5,6-三氯2-氰吡啶藉由包含氟交換、胺化、鹵素交換、鹵化、腈水解、酯化，及過渡金屬輔助之偶合的一系列步驟而方便地製備。
    公开号:TW201309648A
    申请号:TW101102533
    申请日:2012-01-20
    公开日:2013-03-01
    发明作者:yuan-ming Zhu；Gregory T Whiteker；James M Renga；Kim E Arndt；Gary A Roth；David E Podhorez；Scott P West
    申请人:Dow Agrosciences Llc；
    IPC主号:C07D213-00
    专利说明:
    用於製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法(一)
    本發明係有關於一種用於製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本發明係一種用於製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法，其中，5-氟取代基係於此方法流程之早期藉由鹵素交換而引入。
    美國專利第6,297,197 B1號案描述某些4-胺基-3-氯-5-氟-6-(烷氧基或芳氧基)吡啶甲酸酯化合物及其作為除草劑之用途與其它事項。美國專利第6,784,137 B2及7,314,849 B2號案描述某些4-胺基-3-氯-5-氟-6-(芳基)吡啶甲酸酯化合物及其作為除草劑之用途與其它事項。美國專利第7,432,227 B2號案描述某些4-胺基-3-氯-5-氟-6-(烷基)吡啶甲酸酯化合物及其作為除草劑與其它事項。此等專利之每一者描述藉由以1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)氟化相對應之5-未經取代之吡啶製造4-胺基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯起始材料。有利的是無需依賴以如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)之昂貴氟化劑直接氟化吡啶環之5-位置而製造4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
    本發明係有關於一種用於自4,5,6-三氯2-氰吡啶製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法。更特別地，本發明係有關於一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法，
    其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；此方法包含下列步驟：
    a)以氟化物離子來源氟化4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A)
    產生4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)
    b)以氨將4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)胺化，產生4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C)
    c)將腈取代基水解，且藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理而以一碘、溴或氯取代基交換4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C)之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺
    其中，X表示Cl、Br，或I；
    d)以醇(R1OH)及布忍斯特(Bronsted)或路易士(Lewis)酸將具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺酯化，產生具有化學式E之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯
    其中，R1表示一C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳基烷基；
    e)以鹵素源將具有化學式E之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式F之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯
    其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I；且R1係如前所定義；及
    f)於過渡金屬催化劑存在中，以具化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式F之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯
    R-Met　G
    其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式I之4-胺基-3-鹵素-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
    如流程I中所述，步驟a)至f)可以所列示之順序實施。 流程I
    另外，此等步驟實施之順序可如，例如，流程II、III及IV所例示般重組。 流程II
    依據流程II，本發明包括一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法，
    其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；此方法包含下列步驟：
    a)以氟化物離子來源氟化4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A)
    產生4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)
    b)以氨將4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)胺化，產生4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C)
    c)將腈取代基水解，且藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理，以碘、溴或氯取代基交換4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C)之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺
    其中，X表示Cl、Br，或I；
    d)以醇(R1OH)及布忍斯特或路易士酸將具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺酯化，產生具有化學式E之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯
    其中，X表示Cl、Br，或I；且R1表示C1-C12烷基，或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；
    e)於過渡金屬催化劑存在中，以具有化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物將具有化學式E之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯偶合
    R-Met　G
    其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式H之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)-吡啶甲酸酯
    其中，R及R1係如前所定義；及
    f)以鹵素來源將具有化學式H之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。 流程III
    於流程III，步驟c)之碘、溴或氯交換部份並不需要。因此，本發明亦有關於一種用於製備具有化學式I之具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法，
    其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；此方法包含下列步驟：
    a)於過渡金屬催化劑存在中，將4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A)
    與具有化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合，
    R-Met　G
    其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式J之4，5-二氯-6-(經取代之)2-氰吡啶
    其中，R係如前所定義；
    b)以氟化物離子來源將具有化學式J之4,5-二氯-6-(經取代之)2-氰吡啶氟化，產生具有化學式K之4,5-二氟-6-(經取代之)2-氰吡啶
    其中，R係如前所定義；
    c)以氨將具有化學式K之4,5-二氟-6-(經取代之)2-氰吡啶胺化，產生具有化學式L之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)2-氰吡啶
    其中，R係如前所定義；
    d)以酸將具有化學式L之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)2-氰吡啶水解，產生具有化學式M之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶醯胺
    其中，R係如前所定義；
    e)以醇(R1OH)及布忍斯特或路易士酸將具有化學式M之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶醯胺酯化，產生具有化學式N之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯
    其中，R及R1係如前所定義；及
    f)以鹵素來源將具有化學式N之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。 流程IV
    依據流程IV，本發明係有關於一種用於具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法，
    其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；此方法包含下列步驟：
    a)以氟化物離子來源將4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A)氟化
    產生4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)
    b)以鹵素來源將4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)鹵化，產生具有化學式O之4,5,6-三氟-3-鹵素2-氰吡啶
    其中，W表示Cl、Br，或I；
    c)以氨將具有化學式O之4,5,6-三氟-3-鹵素2-氰吡啶胺化，產生具有化學式P之4-胺基-5,6-二氟-3-鹵素2-氰吡啶
    其中，W表示Cl、Br，或I；
    d)將腈取代基水解，且藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理，以碘、溴或氯取代基交換具有化學式P之4-胺基-5,6-二氟-3-鹵素2-氰吡啶之6-位置之氟取代基，產生具有化學式Q之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶醯胺
    其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I；
    e)以醇(R1OH)及布忍斯特或路易士酸將具有化學式Q之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶醯胺酯化，產生具有化學式F之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯
    其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；及
    f)於過渡金屬催化劑存在中，以具化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式F之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯
    R-Met　G
    其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式I之4-胺基-3-鹵素-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
    本發明之另一方面係於本發明方法期間產生之新穎中間物，換言之，係選自由下列所構成族群之化合物：
    a)
    其中，R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；
    b)
    其中，X表示I、Br、Cl，或F，且Y1表示H、Cl、Br，或I；
    c)
    其中，X表示I、Br、Cl，或F，且Y1表示H、Cl、Br，或I；
    d)
    其中，R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；
    e)
    其中，W表示Cl、Br，或I；及
    f)
    其中，W表示Cl、Br，或I。 發明之詳細說明
    “烷基”、“烯基”及“炔基”之用辭與諸如“烷氧基”、“醯基”、“烷硫基”及“烷基磺醯基”之衍生用辭於此處使用時，於其等之範圍內係包含直鍵、分支鏈，及環狀部份。除非其它方式特別表示外，每一者可為未經取代，或以一或多個不受限地選自鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、C1-C6醯基、甲醯基、氰基、芳氧基，或芳基之取代基取代，只要此等取代基係立體上可相容，且化學鍵結及應變能之規則被滿足。“烯基”及“炔基”之用辭係意欲包括一或多個不飽和鍵。
    “芳烷基”一辭於此處使用時係指具有總量為7至11個碳原子之一經苯基經取之烷基基團，諸如，苯甲基(-CH2C6H5)、2-甲基萘基(-CH2C10H7)，及1-或2-苯乙基(-CH2CH2C6H5或-CH(CH3)C6H5)。苯基基團本身可為未經取代或以一或多個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經鹵化的C1-C6烷基、經鹵化的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C(O)OC1-C6烷基，或其中，二相鄰取代基一起為-O(CH2)nO-，其中，n=1或2，只要此等取代基係立體可相容且化學鍵結及應變能之規則被滿足。
    除非其它特別限制外，”鹵素”一辭與諸如”鹵基”之衍生用辭係指氟、氯、溴，及碘。
    以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基可為任何位向，但4-經取代之苯基、2,4-二經取代之苯基、2,3,4-三經取代之苯基、2,4,5-三經取代之苯基，及2,3,4,6-四經取代之苯基異構物係較佳。
    4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯係自4,5,6-三氯2-氰吡啶，藉由包括氟交換、胺化、鹵素交換、鹵化、腈水解、酯化，及過渡金屬輔助之偶合之一系列步驟製備。此等個別步驟可以不同序列實施。
    4,5,6-三氯2-氰吡啶起始材料係一已知化合物；見，例如，美國專利第6,784,137 B2之範例15。
    於氟交換反應，經氟化之2-氰吡啶係藉由將相對應之經氯化的2-氰吡啶以對於欲被交換之每一環氯取代基為至少一當量之氟化物離子來源反應而製備。
    典型之氟化物離子來源係鹼金屬氟化物，其包括氟化鈉(NaF)、氟化鉀(RF)，及氟化銫(CsF)，且KF及CsF係較佳。諸如四丁基氟化銨(n-Bu4NF)之氟化物鹽亦可被使用。較佳地，此反應係於諸如二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、六甲基磷醯胺(HMPA)或環丁碸之極性非質子溶劑或反應介質中實行。已知用以增加氟化物交換率之諸如冠狀醚或相轉移劑之添加劑亦可被使用。反應進行之溫度並不重要，但一般係從70℃至180℃，且較佳係從80℃至120℃。依於特別反應使用之溶劑而定，最佳溫度會改變。一般而言，溫度愈低，反應會愈緩慢進行。本反應典型上係於足以維持基本上均勻分散之反應物混合物之劇烈攪拌存在中進行。
    於進行氟化反應，反應物添加之速率或順序並不重要。一般，溶劑及鹼金屬氟化物係於經氯化之2-氰吡啶添加至反應混合物前混合。典型反應一般係需從4至100小時，且一般係於環境大氣壓力進行。
    雖然反應物之正確量並不重要，但較佳係於起始材料中使用以欲被交換之氯原子之數量為基準會供應至少等莫耳量之氟原子之鹼金屬氟化物之量，即，至少等莫耳量之鹼金屬氟化物。反應完全後，所欲產物係藉由使用標準分離及純化技術回收。
    於胺化反應，4-氟2-氰吡啶係與氨反應，而以一胺基基團替換氟原子。
    雖然僅需要化學計量之氨，但通常方便地係使用大量過量之氨。反應係於惰性溶劑中實行，較佳係於諸如DMSO、NMP、DMF、HMPA或環丁碸之極性非質子溶液或反應介質。另外，可使用含水氫氧化銨(NH4OH)，可使用或未使用有機溶劑。反應進行之溫度並不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。
    於進行胺化反應，4-氟2-氰吡啶溶於溶劑，且氨添加至反應混合物，並且冷卻。過量之氨氣體典型上係以氣泡進入反應混合物內。典型反應通常需要從0.5至5小時，且通常係於環境大氣壓進行。
    於鹵素交換及水解反應，6-鹵素吡啶醯胺係藉由相對應之6-氟2-氰吡啶與至少2當量之鹵化氫(碘化氫(HI)、溴化氫(HBr)，或氯化氫(HCl))反應而製備。
    雖然僅需2當量之鹵化氫，但通常方便地係使用大量過量之鹵化氫。反應係於惰性溶劑中進行，且特別佳係C1-C4烷酸。反應進行之溫度並不重要，但通常係從75℃至150℃，且較佳係從100℃至130℃。鹵素交換係於一密封容器內於加壓下方便地進行。
    於進行鹵化及水解反應，6-氟2-氰吡啶可於一密封反應器內與鹵化氫及烷酸溶劑加熱。典型反應一般需要從0.5至24小時。所欲之6-鹵素吡啶醯胺產物係藉由使用標準分離及純化技術回收。
    於酯化反應，吡啶醯胺係於布忍斯特或路易士酸存在中與醇反應。
    如硫酸及磷酸之強質子性布忍斯特酸典型上係以化學計量使用。諸如異丙氧化鈦(IV)之路易士酸亦可被使用。反應係使用所欲酯之C1-C12烷基或未經取代或經取代之C7-C11芳烷基醇作為溶劑而實行。反應方便地係於一密封反應器內一般係於高於醇溶劑之沸點進行。
    於進行酯化，吡啶醯胺或2-氰吡啶係添加至醇及酸之混合物。雖然反應溫度並不重要，但通常係加熱至80℃至140℃持續2至24小時，較佳係100℃至120℃持續6至8小時。所欲產物係藉由使用標準分離及純化技術回收。
    有時方便地係結合鹵素交換步驟之作業而進行酯化步驟。
    於鹵化反應，係藉由於惰性溶劑中與鹵素來源反應，而將氯、溴或碘原子引入吡啶甲酸酯或2-氰吡啶之3-位置。
    當於3-位置之鹵素原子係Cl，氯來源可為氯(Cl2)本身，或諸如硫醯氯、N-氯琥珀醯亞胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲之試劑。當使用氯或硫醯氯時，大量過量之氯化劑被使用。當使用氯氣時，反應係於惰性溶劑中實施，較佳係諸如二氯甲烷、二氯甲烷-水、四氯化碳或乙酸之溶劑。當使用硫醯氯，反應可於諸如二氯甲烷之惰性溶劑內或於淨硫醯氯內實施。反應進行之溫度並不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。典型反應一般需要從0.5至5小時。氯化反應通常係於環境大氣壓力進行。於某些情況，氯化於此等條件下不會發生。以管狀反應器使用氯氣之蒸氣相氯化可被替代地使用。反應進行之溫度通常係從350℃至600℃，且較佳係從500℃至600℃。氯化反應通常係於環境大氣壓力進行。
    當使用之氯化劑係N-氯琥珀醯亞胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲，反應係使用化學計量之氯化劑實行。對於使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲作為氯化劑之氯化反應，乙內醯脲之二氯被發現係反應。反應係於諸如DMF或乙腈之惰性極性溶劑內實施。反應進行之溫度並不重要，但通常係從20℃至85℃，且較佳係從50℃至80℃。當使用乙腈作為溶劑，方便地係於迴流溫度進行反應。典型反應通常需要0.5至5小時。氯化反應通常係於環境大氣壓力進行。
    當於3-位置之鹵素原子係Br，溴來源可為溴(Br2)本身，或諸如硫醯溴、N-溴琥珀醯亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲之試劑。當使用Br2作為溴化劑，可使用大量過量，且反應係於惰性溶劑內實行，較佳係諸如二氯甲烷、二氯甲烷-水或乙酸之溶劑。反應進行之溫度不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。典型反應一般需要0.5至5小時。溴化反應通常係於環境大氣壓力進行。
    當使用之溴化劑係N-溴琥珀醯亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，反應係使用化學計量之溴化劑實行。反應係於諸如DMF或乙腈之惰性極性溶劑內實施。反應混合物進行之溫度並不重要，但通常係從20℃至85℃，且較佳係從50℃至80℃。當使用乙腈作為溶劑，方便地係於迴流溫度實行此反應。典型反應一般係需要0.5至5小時。溴化反應通常係於環境大氣壓力進行。
    當於3-位置之鹵素原子係I，碘來源可為碘(I2)本身，或諸如單氯化碘或N-碘琥珀醯亞胺之試劑。過碘酸可與I2結合使用。當使用I2作為碘化劑，可使用大量過量，且反應係於惰性溶劑內實施，較佳係諸如二氯甲烷、二氯甲烷-水或乙酸之溶劑。反應進行之溫度並不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。典型反應通常需要0.5至5小時。碘化反應通常係於環境大氣壓力進行。
    於偶合反應，6-碘-、溴-或氯吡啶甲酸酯或2-氰吡啶係於過渡金屬催化劑存在中與芳基、烷基或烯基金屬化合物反應，其中，金屬係Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團。
    “催化劑”係過渡金屬催化劑，特別是鈀催化劑，諸如，乙酸鈀(II)或二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，或鎳催化劑，諸如，乙醯基丙酮酸鎳(II)或二氯雙(三苯基膦)鎳(II)。此外，催化劑可於原位自金屬鹽及配位子(諸如，乙酸鈀(II)及三苯基膦或氯化鎳(II)及三苯基膦)製備。此等於原位之催化劑可藉由金屬及配位子之事前反應製備，其後添加至反應混合物，或將金屬鹽及配位子直接個別添加至反應混合物而製備。
    典型上，偶合反應係於氧不存在時，使用諸如氮或氬之惰性氣體實行。用以使氧自偶合反應混合物排除之技術，諸如，以惰性氣體噴射，係熟習此項技藝者已知。此等技術之例子係描述於The Manipulation of Air-Sensitive Compounds,2nd ed.,D.F. Shriver,M.A. Drezdzon,Eds.;Wiley-Interscience,1986。低於化學計量之催化劑被使用，典型上係從0.0001當量至0.1當量。另外量之配位子可選擇性地添加以增加催化劑之安定性及活性。此外，諸如碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、KF、CsF及NaF之添加劑典型上添加至偶合反應。偶合反應一般需要從1至5當量之此添加劑，較佳係從1至2當量。水可選擇性添加至偶合反應以增加此等添加劑之可溶性。偶合反應一般需要從1至3當量之芳基、烷基或烯基金屬化合物，較佳係從1至1.5當量。反應係於諸如甲苯、四氫呋喃(THF)、二噁烷或乙腈之惰性溶劑內實行。反應進行之溫度並不重要，但通常係從25℃至150℃，且較佳係從50℃至125℃。典型反應一般需要從0.5至24小時。典型上無需特別之反應物添加順序。通常係操作上較簡單地將除了催化劑外之所有反應物混合，然後，將反應溶液脫氧。脫氧後，可添加催化劑以開始偶合反應。
    當芳基、烷基或烯基金屬化合物之Met部份係Zn-鹵化物、Zn-R或銅，可能需要保護反應性官能基團。例如，若胺基取代基(-NHR或-NH2)存在，可能需要保護此等反應性基團。各種基團係此項技藝已知用以保護胺基基團免於與有機金屬試劑反應。此等保護基團之例子係描述於Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;Greene,T.W.;Wuts,P.G.M,Eds.;Wiley-Interscience,1999。用於R-Met之金屬的選擇係受數種因素影響，諸如，費用、安定性、反應性，及保護反應性官能基團之必要性。
    藉由任何此等方法獲得之產物可藉由傳統手段回收，諸如，蒸發或萃取，且可藉由標準程序純化，諸如，藉由再結晶或層析術。
    下列範例係用以例示說明本發明而呈現。 範例
    氟交換
    範例1a　4,5,6-三氟2-氰吡啶
    裝設一機械式攪拌器、一熱偶，及一真空蒸餾頭之一100毫升(mL)之三頸燒瓶，於氮氣下被注入無水DMSO(50毫升)及CsF(8.71克(g)，57.4毫莫耳(mmol))。此裝置被抽真空且加熱至60℃並且攪拌，以藉由蒸餾掉DMSO(15毫升)及微量的水而使此系統乾燥。添加4,5,6-三氯2-氰吡啶(3.4 g,16.3毫莫耳)。反應混合物於75℃加熱(20.5小時(h))，然後，於110℃加熱(2.5小時)。添加另外之CsF(2.23克)，且於110℃之加熱另外持續1小時。冷卻時，反應混合物被倒入於攪拌下之冷的飽和(satd)碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液內，且以乙醚萃取。混合之有機萃取液以鹽水清洗，於硫酸鈉乾(Na2SO4)乾燥，過濾，且於真空下濃縮產生棕色油(2.51克)：EIMS m/z 158。
    範例1b　4,5,6-三氟2-氰吡啶
    對一45毫升之不銹鋼壓力容器，添加4,5,6-三氯2-氰吡啶(1.0克，4.8毫莫耳)、乾燥KF(1.3克，22.4毫莫耳)、18-冠-6(180毫克，0.7毫莫耳)，及乾燥乙腈(10毫升)。容器被密封，且於135℃加熱10小時。冷卻後，容器被水樣，此時藉由氣相層析術(GC)分析指示混合物含有70%之4,5,6-三氟2-氰吡啶及30%之5-氯-4,6-二氟2-氰吡啶：EIMS(70 eV)m/z 158(M+,100%),131(20%),176(M+,30%),174(M+,100%)。
    範例1c　6-(4-氯苯基)-4,5-di氟2-氰吡啶
    一1000毫升之三頸燒瓶裝置一蒸餾頭、氮氣入口、機械式攪拌器，及熱偶。燒瓶被裝填CsF(93.6克，0.616莫耳)。添加無水DMSO(500毫升)，且懸浮液被抽真空/以氮氣回填。懸浮液加熱至80℃持續30分鐘。DMSO(100毫升)於真空下蒸餾以移除殘餘之水。添加4,5-二氯-6-(4-氯苯基)2-氰吡啶(50克，0.1763莫耳)，且溶液被抽真空/以氮氣回增。反應混合物於氮氣下加熱至105℃。於105℃時4小時後，GC分析顯示反應完全。反應混合物冷卻至室溫。DMSO藉由真空蒸餾而移除。殘質倒至冰水(500克)內，且以乙酸乙酯(EtOAc；3 x200毫升)萃取。混合之有機萃取液以水(2 x 200毫升)清洗，然後，以鹽水(100毫升)清洗。萃取液於無水Na2SO4乾燥，過濾，及於真空濃縮，產生棕色油，其於靜置時結晶化。藉由管柱層析術純化((60-120篩目之矽石；以0-20% EtOAc-己烷之梯度洗提)產生白色固體(17克，39%)：mp 89.0-90.8℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.51-8.47(m,1H),7.92(d,JH-H=8.6 Hz,2H),7.64(d,JH-H=8.6 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ 156.04(dd,JF-C=262,13 Hz),148.16(dd,JF-C=9,2 Hz),147.99(dd,JF-C=267,10 Hz),135.72,131.17(dd,JF-C=15,3 Hz),130.4(d,JF-C=6 Hz),129.08(dd,JF-C=11,7 Hz),128.91,118.93(d,JF-C=19 Hz),115.96(d,JF-C=3 Hz);19FNMR(376.5 MHz,DMSO-d6) δ -123.25(d,JF-F=18.82 Hz),-141.07(d,JF-F=18.82 Hz);ESIMS m/z 251([M]+)。對於C12H5ClF2N2之分析計算：C,57.51;H,2.01;N,11.18。發現：C,57.97;H,2.15;N,10.77。
    胺化
    範例2a　4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶
    氫氧化銨(NH4OH)添加至粗製的4,5,6-三氟2-氰吡啶(2.5克，15.8毫莫耳)，且於室溫攪拌2小時。形成棕色固體，其被過濾，以水清洗及乾燥，產生0.72克。藉由氣相層析術-質譜術(GC-MS)分析指示二異構產物存在。含水濾液以EtOAc萃取。混合之有機萃取液以鹽水清洗，於Na2SO4乾燥，並及蒸發，產生另外之棕色固體。二收獲物被混合且藉由矽石凝膠層析術純化，產生4-胺基-5,6-二氟-2-氰吡啶(0.60克，24.4%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.13(d,J=5.3 Hz,1H,芳香族),6.62(s,2H,NH2);13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 157.0(dd,J=235,12 Hz),151.7(dd,J=10,7 Hz),139.5(dd,J=254,29 Hz),128.8(d,J=19 Hz),121.2(s),121.0(s);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -85.29(d,J=24.5 Hz),-156.98(dd,J=24.5,5.2 Hz)。
    範例2b　4-胺基-3-氯-5,6-二氟2-氰吡啶
    於EtOAc(3公升)內之3-氯-4,5,6-三氟2-氰吡啶(200克)之溶液冷卻至10℃。對此緩慢添加14% aq NH4OH(1296克)，溫度保持於18-23℃間。水溶液與有機溶液分離。有機相依序以含水飽和NaCl及水之50/50溶液(500毫升)及飽和NaCl溶液(250毫升)清洗。有機相於50℃之真空下濃縮至500毫升之體積，產物結晶出。對此漿料添加庚烷(1公升)，且混合物於真空下濃縮。固體藉由過濾收集。此固體以戊烷清洗且於真空下乾燥，產生4-胺基-3-氯-5,6-二氟2-氰吡啶(173.8克，90%，99.6%純度)，呈白色結晶固體：mp 190-191.5℃;13CNMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 150.03(dd,J=232.4,12.5 Hz,C6),144.29(dd,J=11.4,6.9 Hz,C4),133.72(dd,J=257.9,30.8 Hz,C5),122.14(dd,J=19.6,4.9 Hz,C2),119.31(s,C3),114.25(s,CN);19F NMR(376 MHz,DMSO-d6) δ -91.24(d,J=24.2 Hz),-154.97(d,J=24.2 Hz);EIMS m/z 189([M]+)。對於C6H2ClF2N3之計算分析：C,38.02;H,1.06;N,22.17。發現：C. 37.91;H.1.00;22.02。
    範例2c　4-胺基-6-(4-氯苯基)-5-氟2-氰吡啶
    6-(4-氯苯基)-4,5-二氟2-氰吡啶(60克，0.24莫耳)溶於DMSO(1200毫升)。於48小時期間，氨週期性地產生氣泡通過溶液總共24小時。反應混合物倒入冰水(2000克)內。產物以EtOAc(3 x 500毫升)萃取。混合之有機層以水(5 x 500毫升)清洗，然後，以鹽水(100毫升)清洗。萃取液於無水Na2SO4乾燥，過濾，且於真空下濃縮，產生白色固體(50克，84%)：mp 185.3-187.8℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.85(d,JH-H=8.5 Hz,2H),7.58(d,JH-H=8.5 Hz,2H),7.21(d,JF-H=6.0 Hz,1H),6.96(br s,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ 141.86(d,JF-C=256 Hz),144.81(d,JF-C=14 Hz),143.80(d,JF-C=10 Hz),134.34,132.87(d,JF-C=5 Hz),130.3(d,JF-C=6 Hz),128.56,128.38(d,JF-C=5 Hz),117.43,115.08(d,JF-C=5 Hz);19F NMR(376.5 MHz,DMSO-d6) δ -142.71;ESIMS m/z 248([M]+)。對於C12H7ClFN3之計算分析：C,58.20;H,2.85;N,16.97。發現：C,57.82;H,3.022;N,16.10。
    鹵素交換，水解，及酯化
    範例3a　4-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯
    4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(4.5克，6.45毫莫耳)溶於在乙酸內之30% HBr(40毫升)。溶液於Parr反應容器內加熱至120℃持續3.0小時。冷卻時，溶液於真空下濃縮。殘質溶於甲醇(CH3OH；40毫升)，且轉移回到Parr反應器。添加濃硫酸(632毫克，6.45毫莫耳)，且反應器於110℃加熱7小時。冷卻時，溶劑於真空下蒸發。殘質溶於EtOAc，且以NaHCO3飽和水溶液中和。有機相被分離，以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，及蒸發。粗製產物經由矽石凝膠層析術純化(於己烷內之10-100% EtOAc)，產生黃色固體(2.87克，40%)：mp 187-190℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.46(d,J=6.2 Hz,1H,芳香族),6.88(s,2H,NH2),3.83(s,3H,CH3);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 163.8(s),144.7(d,J=252 Hz),144.3(d,J=13 Hz),143.1(d,J=5 Hz),127.7(d,J=21 Hz),113.1(d,J=5 Hz),52.4(s);19F NMR(376 MHz,DMSO-d6) δ -133.77(s)。
    範例3b　4-胺基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶醯胺及4-胺基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯
    4-胺基-3-氯-5,6-二氟2-氰吡啶(70克，0.37莫耳)及於乙酸內之33% HBr(700毫升)之混合物於密封攪拌容器內加熱至120℃持續2小時。冷卻至室溫後，上澄液自大量淡棕色固體分離，且於真空下濃縮，產生黏的暗色殘質。殘質被取至CH3OH(600毫升)內，且添加回保持於壓力反應器內之淡棕色固體。對此混合物，緩慢添加濃硫酸(H2SO4；40克，0.41莫耳)，且反應器再次被密封，且加熱至110℃持續6小時。冷卻之反應混合物緩慢倒至飽和含水碳酸鈉(Na2CO3；2公升)及Et2O(1公升)。乙醚萃取液於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮，產生淡棕色固體。此固體藉由管柱層析術純化，產生4-胺基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(78克，75%)，呈細微白色結晶：mp 119-120℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.28(s,2H),3.87(s,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 163.54(s,C=O),144.63(d,J=256.3 Hz,C5),142.60(d,J=4.9 Hz,C2),140.55(d,J=13.6 Hz,C4),125.61(d,J=21.0 Hz,C6),116.65(s,C3),53.2(s,OMe);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -128.86;EIMS m/z 284([M]+)。對於C7H5BrClFN2O2之計算分析：C,29.66;H,1.78;N,9.88。發現：C,30.03;H,1.80;N,9.91。
    4-胺基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶醯胺(200毫克)亦藉由管柱層析術隔離，呈淺淡棕色固體：mp. 215℃ dec;13CNMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 165.64(s,C=O),148.02(d,J=4.8 Hz,C2),142.31(d,J=233.2 Hz,C5),141.86(d,J=14.0 Hz,C4),124.13(d,J=19.9 Hz,C6),112.55(d,J=2.1 Hz,C3);19F NMR(376 MHz,DMSO-d6) δ -131.56;EIMS m/z 269([M]+)。對於C6H4BrClFN3O之計算分析：C,26.84;H,1.50;N,15.65。發現：C,26.95;H,1.52;N,15.16。
    水解及酯化
    範例4a　4-胺基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
    一1000毫升之密封管被填充於CH3OH(500毫升)內之4-胺基-6-(4-氯苯基)-5-氟2-氰吡啶(30克，0.1211莫耳)及90% H2SO4(30毫升)。溶液於110℃加熱7天。冷卻至室溫時，白色固體沉澱。反應混合物倒至冰水(300克)，以飽和NaHCO3溶液中和，然後，以EtOAc(3 x 200毫升)萃取。混合有機萃水液以水(3 x 100毫升)清洗，然後，以鹽水清洗。萃取液於無水Na2SO4乾燥，過濾，且於真空下濃縮，產生白色固體。藉由管柱層析術純化(60-120篩目之矽石；以0-20% EtOAc-己烷之梯度洗提)，產生白色固體(25克，44%)：mp 176.8-178.9℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.87(d,JH-H=8.6 Hz,2H),7.56(d,8.6 Hz,2H),7.46(d,JH-F=6.3 Hz,1H),6.64(br s,2H),3.38(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ 165.44,147.69(d,JF-C=254 Hz),144.82(d,JF-C=13 Hz),143.72(d,JF-C=5 Hz),142.56(d,JF-C=11 Hz),133.34(d,JF-C=7 Hz),130.75(d,JF-C=6 Hz),128.88,112.44(d,JF-C=5 Hz),52.73;19F NMR(376.5 MHz,DMSO-d6) δ -145.01;ESIMS m/z 281([M]+)。對於C13H10ClFN2O2之計算分析：C,55.63;H,3.59;N,9.98。發現：C,55.59;H,3.61;N,9.98。
    偶合
    範例5a　4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶甲酸甲酯
    裝設一迴流冷凝器之一50毫升圓底燒瓶被注入固體4-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0克，4.02毫莫耳)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(1.227克，5.02毫莫耳)、二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2;0.141克，0.201毫莫耳)，及KF(0.467克，8.03毫莫耳)。反應混合物以氮氣沖刷，然後，添加溶劑(3:1之乙腈-水，24毫升)。反應混合物於氮氣下加熱迴流2小時。冷卻至室溫時，產物被過濾，以乙腈清洗，其後以水清洗，且於真空爐內乾燥隔夜，產生產物(0.89克)，呈灰白色固體：mp 204-206℃。另外0.29克之產物自濾液隔離，組合產率係89%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.54(d,J=6.6 Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,1.4 Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,7.2 Hz,1H),6.71(s,2H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),3.31(s,4H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 164.82(s),153.17(d,J=249.5 Hz),146.87(d,J=254.3 Hz),143.83(dd,J=13.4,3.8 Hz),143.69(d,J=4.3 Hz),139.05(d,J=10.6 Hz),128.20(d,J=3.2 Hz),125.96(d,J=3.4 Hz),125.42(d,J=3.6 Hz),123.83(dd,J=14.3,3.1 Hz),112.54(s),61.56(s),52.25(s);19F NMR(376 MHz,DMsO-d6) δ -129.37(d,J=26.0 Hz),-142.56(d,J=26.3 Hz)。
    範例5b　4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)吡啶甲酸甲酯
    裝設一迴流冷凝器、一氮氣入口，及一熱偶之一250毫升之三頸燒瓶，被注入4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(9.965克，41.7毫莫耳)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(12.74克，52.1毫莫耳)，及KF(4.84克，83毫莫耳)。添加乙腈(78毫升)及水(26毫升)。反應混合物以氮氣沖洗。添加Pd(PPh3)2Cl2(1.477克，2.10毫莫耳，5莫耳%)，且溶液於氮氣下加熱至70℃持續2小時。冷卻至室溫時，形成沉澱物，其被過濾且以水清洗。沉澱物溶於EtOAc(約500毫升)，且以水清洗，然後，以鹽水清洗。有機層被乾燥(MgSO4)，且溶劑使用旋轉式蒸發器移除，產生橙色固體，其於50℃之真空爐內乾燥(11.46克，76%產率)：mp 169-170.5℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.48(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(t,J=7.7 Hz,1H),7.15(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 164.85(s),153.11(d,J=252.5 Hz),146.29(s),144.52(d,J=4.3 Hz),143.74(s),142.75(dd,J=227.1,14.0 Hz),136.38(d,J=13.4 Hz),128.58(d,J=3.2 Hz),125.87(s),125.54(d,J=3.5 Hz),122.89(dd,J=13.8,4.0 Hz),113.01(d,J=3.0 Hz),61.61(d,J=4.2 Hz),52.70(s);ESIMS m/z 364([M+H]+)。對於C14H10Cl2F2N2O3之計算分析：C,46.30;H,2.78;N,7.71。發現：C,46.60;H,2.68;N,7.51。
    範例5c　4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)2-氰吡啶
    4-胺基-3,6-二氯-5-氟2-氰吡啶(0.37克，1.80毫莫耳)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(0.549克，2.24毫莫耳)及KF(0.209克，3.59毫莫耳)之混合物被取至乙腈(6.75毫升)及水(2.25毫升)內。混合物被攪拌且以氮氛圍噴射。添加Pd(PPh3)2Cl2(63毫克，0.1毫莫耳)，且混合物再次以氮氣噴射。然後，固體於氮氣下加熱至75℃持續2小時。冷卻時，形成沉澱物，且藉由過濾收集，以水清洗，且於真空下乾燥，產生產物(0.34克)，呈灰白色固體。水性相以EtOAc(3x)萃取，且混合之有機萃取液以鹽水清洗，乾燥，及濃縮。藉由矽石凝膠層析術純化產生另外之產物(0.12克)，呈白色固體。總產率78%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.50(dd,J=8.5,1.4 Hz,1H),7.45(s,2H),7.33(dd,J=8.5,7.2 Hz,1H),3.94(s,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 152.97(d,J=253.2 Hz),145.73(d,J=260.8 Hz),143.82(d,J=13.7 Hz),141.83(d,J=14.7 Hz),138.45(d,J=14.8 Hz),133.93-132.79(m),128.93(d,J=3.3 Hz),127.74(s),126.37-125.10(m),122.08(dd,J=13.6,3.9 Hz),119.34(d,J=4.5 Hz),114.99(s),61.61(s);19F NMR(376 MHz,DMSO-d6) δ -129.00(dd,J=28.2,7.0 Hz,1F),-133.76(d,J=28.2 Hz,1F);ESIMS m/z 330.1([M+H]+)。
    範例5d　4,5-二氯-6-(4-氯苯基)2-氰吡啶
    一3000毫升之圓底燒瓶被裝填4,5,6-三氟2-氰吡啶(100克，0.482莫耳)、(4-氯苯基)硼酸(106克，0.6797莫耳)、三苯基膦(11.4克，0.0433莫耳)，及磷酸二鉀(K2HPO4；252克，1.4462莫耳)。添加乙腈(900毫升)及水(300毫升)。反應混合物被抽真空/以氮氣回填。添加二氯雙(氰苯基)鈀(II)(Pd(PhCN)2Cl2；9.2克，0.0241莫耳)。溶液被抽真空/以氮氣回填，然後，迴流攪拌5小時。冷卻室溫時，白色固體沉澱。反應混合物倒至冰冰水(1000克)，且以EtOAc(3 x 500毫升)萃取。混合之有機層以水(3 x 500毫升)及鹽水(100毫升)連續清洗。萃取液於無水Na2SO4乾燥，過濾，且於真空下濃縮，產生白色固體(83克，61%)：mp 142.2-144.6℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.58(s,1H),7.71(d,J=8.56 Hz,2H),7.61(d,J=8.56 Hz,2H);13C NMR(75 MHz,DMSO-d6) δ 158.52,144.49,135.64,135.26,133.20,131.64,131.16,129.84,128.81,116.5。對於C12H5Cl3N2之計算分析：C,50.83;H,1.78;N,9.88。發現：C,51.54;H,1.90;N,9.19。
    鹵化
    範例6a　4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯
    於乙腈(10毫升)內之4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶甲酸甲酯(0.5克，1.52毫莫耳)及1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.30克，1.52毫莫耳)之混合物加熱迴流1.5小時。冷卻至室溫時，反應混合物於真空下濃縮，然後，藉由矽石凝膠層析術純化(100%己烷至100% EtOAc之梯度)，產生淡棕色固體(0.53克，100%)：mp 169-170.5℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.48(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(t,J=7.7 Hz,1H),7.15(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H);.13C NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 164.8(s),153.1(d,J=253 Hz),146.3(s),144.5(d,J=4 Hz),143.7(s),142.8(dd,J=227,14 Hz),136.4(d,J=13 Hz),128.6(d,J=3 Hz),125.9(s),125.5(d,J=4 Hz),122.9(dd,J=14,4 Hz),113.0(d,J=3 Hz),61.6(d,J=4 Hz),52.7(s)。對於C14H10Cl2F2N2O3之計算分析：C,46.30;H,2.78;N,7.71。發現：C,46.60;H,2.68;N,7.51。
    範例6b　3-氯-4,5,6-三氟2-氰吡啶
    使用由具有一混合區(長度=48.26公分(cm)，ID=1.58 cm,T=290℃)及一分開加熱反應區(長度=24.13 cm，ID=1.58 cm,T=550℃)之一垂直Hastelloy-C-276管所構成之一管式反應器。由一4英呎區段之1/8英吋不銹鋼管件所構成之一加熱蒸發區(180℃)附接至管式反應器之入口。氯氣(於N2內之5 v%之Cl2)以101毫升/分鐘直接計量加至混合區內。4,5,6-三氟2-氰吡啶(1.013克，於己烷內之79%濕固體)溶於四氯化碳(39.2克)。此溶液經由Gilson泵以0.1毫升/分鐘之速率計量加至蒸發區，以確保此等試劑於混合區內與氯氣混合前係呈氣相。自反應器流出物之濃縮物被收集於安裝在低於反應區約7英吋之一氣液分離罐。當操作完全時，液體反應混合物自氣液分離罐排出。樣品藉由GC、NMR光譜術及GC-MS分析。GC分析(Agilent 6890系統，管柱：15 m x 0.32 mm J&W DB-5,0.25 μm；溫度程序：80℃保持2分鐘，20°/分鐘上升至280℃，保持5分鐘)顯示起始物料(4,5,6-三氟2-氰吡啶)及產物(3-氯-4,5,6-三氟2-氰吡啶)之波峰面積比率係約1:1.4。定量13C NMR結果顯示起始物料(4,5,6-三氟2-氰吡啶)及產物(3-氯-4,5,6-三氟2-氰吡啶)係混合物內之主要組份。起始物料及產物之莫耳比率係約1.0:1.8。GC-MS確認產物之特性為3-氯-4,5,6-三氟2-氰吡啶。
    當來自上述反應之混合物另外一次地被注至反應器系統時，氯化產物(3-氯-4,5,6-三氟2-氰吡啶)之產率顯著增加。使用二次氯化造成具有產物(3-氯-4,5,6-三氟2-氰吡啶)對起始物料之比率為2.5:1.0之增加轉化。
    範例6c　4-胺基-6-(4-氯苯基)-5-氟-3-碘吡啶甲酸甲酯
    一250毫升圓底燒瓶被裝填4-胺基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(25克，0.08906莫耳)、碘(18克，0.07125莫耳)，及過碘酸(H5IO6；7.3克，0.03206莫耳)。添加CH3OH(100毫升)。反應混合物迴流攪拌16小時。反應混合物於真空下濃縮，然後，溶於Et2O(500毫升)。乙醚溶液以10%硫代硫酸鈉(3 x 100毫升)、水(3 x 100毫升)，然後鹽水清洗。有機萃取液於無水Na2SO4乾燥，過濾，且於真空下濃縮，產生橙色固體。自EtOAc-己烷(3:7)結晶化產生淡橙色固體(30.5克，83%)：mp 113.7-115.2℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.84(d,J=8.4 Hz,2H),7.55(d,J=8.4 Hz,2H),6.73(br s,2H),3.87(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ 167.50,151.48(d,JF-C=5 Hz),145.95(d,JF-C=13 Hz),144.05(d,JF-C=257 Hz),140.75(d,JF-C=9 Hz),134.56,133.42(d,JF-C=5 Hz),130.63(d,JF-C=6 Hz),129.02,112.44(d,JF-C=5 Hz),77.52,53.05;19F NMR(376.5 MHz,DMSO-d6) δ -140.62;ESIMS m/z 407([M]+)。對於C13H9ClFIN2O2之計算分析：C,38.40;H,2.23;N,6.89。發現：C,38.40;H,2.31;N,6.85。
    权利要求:
    Claims (5)
    [1] 一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法， 其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；該方法包含下列步驟：a)以氟化物離子來源氟化4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A) 產生4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B) b)以氨將4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)胺化，產生4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C) c)將腈取代基水解，且藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理而以一碘、溴或氯取代基交換4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C)之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺 其中，X表示Cl、Br，或I；d)以醇(R1OH)及布忍斯特(Bronsted)或路易士(Lewis)酸將具有化學式D之該4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺酯化，產生具有化學式E之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯 其中，R1表示一C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳基烷基；e)以鹵素源將具有化學式E之該4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式F之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯 其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I；且R1係如前所定義；及f)於過渡金屬催化劑存在中，以具化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式F之該4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯R-Met　G其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式I之該4-胺基-3-鹵素-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
    [2] 一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法， 其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；該方法包含下列步驟：a)以氟化物離子來源氟化4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A) 產生4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B) b)以氨將4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)胺化，產生4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C) c)將腈取代基水解，且藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理，以碘、溴或氯取代基交換4-胺基-5,6-二氟2-氰吡啶(化學式C)之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺 其中，X表示Cl、Br，或I；d)以醇(R1OH)及布忍斯特或路易士酸將具有化學式D之該4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶醯胺酯化，產生具有化學式E之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯 其中，X表示Cl、Br，或I；且R1表示C1-C12烷基，或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；e)於過渡金屬催化劑存在中，以具有化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物將具有化學式E之該4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯偶合R-Met　G其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式H之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)-吡啶甲酸酯 其中，R及R1係如前所定義；及f)以鹵素來源將具有化學式H之該4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之該4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
    [3] 一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法， 其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；該方法包含下列步驟：a)於過渡金屬催化劑存在中，將4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A) 與具有化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合，R-Met　G其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式J之4,5-二氯-6-(經取代之)2-氰吡啶 其中，R係如前所定義；b)以氟化物離子來源將具有化學式J之該4,5-二氯-6-(經取代之)2-氰吡啶氟化，產生具有化學式K之4,5-二氟-6-(經取代之)2-氰吡啶 其中，R係如前所定義；c)以氨將具有化學式K之該4,5-二氟-6-(經取代之)2-氰吡啶胺化，產生具有化學式L之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)2-氰吡啶 其中，R係如前所定義；d)以酸將具有化學式L之該4-胺基-5-氟-6-(經取代之)2-氰吡啶水解，產生具有化學式M之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶醯胺 其中，R係如前所定義；e)以醇(R1OH)及布忍斯特或路易士酸將具有化學式M之該4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶醯胺酯化，產生具有化學式N之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯 其中，R及R1係如前所定義；及f)以鹵素來源將具有化學式N之該4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之該4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
    [4] 一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯之方法， 其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；該方法包含下列步驟：a)以氟化物離子來源將4,5,6-三氯2-氰吡啶(化學式A)氟化 產生4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B) b)以鹵素來源將4,5,6-三氟2-氰吡啶(化學式B)鹵化，產生具有化學式O之4,5,6-三氟-3-鹵素2-氰吡啶 其中，W表示Cl、Br，或I；c)以氨將具有化學式O之該4,5,6-三氟-3-鹵素2-氰吡啶胺化，產生具有化學式P之4-胺基-5,6-二氟-3-鹵素2-氰吡啶 其中，W表示Cl、Br，或I；d)將腈取代基水解，且藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理，以碘、溴或氯取代基交換具有化學式P之該4-胺基-5,6-二氟-3-鹵素2-氰吡啶之6-位置之氟取代基，產生具有化學式Q之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶醯胺 其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I；e)以醇(R1OH)及布忍斯特或路易士酸將具有化學式Q之該4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶醯胺酯化，產生具有化學式F之4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯 其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；及f)於過渡金屬催化劑存在中，以具化學式G之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式F之該4-胺基-5-氟-3,6-二鹵素吡啶甲酸酯R-Met　G其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式I之該4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
    [5] 一種化合物，其係選自由下列所構成之族群：a) 其中，R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；b) 其中，X表示I、Br、Cl，或F，且Y1表示H、Cl、Br，或I；c) 其中，X表示I、Br、Cl，或F，且Y1表示H、Cl、Br，或I；d) 其中，R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；e) 其中，W表示Cl、Br，或I；及f) 其中，W表示Cl、Br，或I。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI537252B|2016-06-11|用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）
    TWI529163B|2016-04-11|用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法
    TWI592401B|2017-07-21|用於製備４－胺基－３－氯－５－氟－６－（經取代的）吡啶甲酸酯的方法（一）
    TWI520943B|2016-02-11|用於製備４－胺基－３－氯－５－氟－６－（經取代的）吡啶甲酸酯的方法（二）
    AU2015204348A1|2015-08-06|Process for the preparation of 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-|picolinates
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    CN103458689A|2013-12-18|
    KR101537880B1|2015-07-17|
    KR20130121952A|2013-11-06|
    HK1188684A1|2014-05-16|
    IL227647D0|2013-09-30|
    KR20150013334A|2015-02-04|
    EP2667712B1|2016-08-31|
    CN103458689B|2015-09-23|
    CA2825468C|2016-08-23|
    JP5781171B2|2015-09-16|
    JP2014505073A|2014-02-27|
    UA109806C2|2015-10-12|
    MX338962B|2016-05-06|
    AR085020A1|2013-08-07|
    US20140206881A1|2014-07-24|
    ZA201305582B|2014-09-25|
    CO6731129A2|2013-08-15|
    BR112013018945A2|2017-05-02|
    TWI537252B|2016-06-11|
    BR102012001643A2|2014-04-22|
    IL227647A|2018-10-31|
    MX2013008602A|2013-12-09|
    RU2542985C1|2015-02-27|
    US8993772B2|2015-03-31|
    EP2667712A4|2014-06-04|
    CA2825468A1|2012-08-02|
    US20120190859A1|2012-07-26|
    EP2667712A1|2013-12-04|
    WO2012103045A1|2012-08-02|
    RU2013139379A|2015-03-10|
    PL2667712T3|2017-06-30|
    SG192101A1|2013-08-30|
    US8754231B2|2014-06-17|
    AU2012209281B2|2015-06-25|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US3285925A|1962-03-06|1966-11-15|Dow Chemical Co|Amino-trichloropicolinic acid compounds|
    US3325272A|1965-06-23|1967-06-13|Dow Chemical Co|Plant growth control methods and compositions|
    US3629424A|1967-12-26|1971-12-21|Dow Chemical Co|Cyanofluoropyridines and fungicidal compositions and methods for using the same|
    US3803159A|1967-12-26|1974-04-09|Dow Chemical Co|Fluorine containing cyanopyridines|
    CN1042333C|1992-10-14|1999-03-03|美国氰胺公司|5,6－二取代－3－吡啶甲基卤化铵类化合物及其制备方法|
    FR2803592A1|2000-01-06|2001-07-13|Aventis Cropscience Sa|Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.|
    US6297197B1|2000-01-14|2001-10-02|Dow Agrosciences Llc|4-aminopicolinates and their use as herbicides|
    PT1246802E|2000-01-14|2007-06-18|Dow Agrosciences Llc|4-aminopicolinatos e sua utilização como herbicidas.|
    AR037228A1|2001-07-30|2004-11-03|Dow Agrosciences Llc|Compuestos del acido 6--4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada|
    TWI370816B|2003-04-02|2012-08-21|Dow Agrosciences Llc|6-alkyl or alkenyl-4-aminopicolinates and their use as herbicides|
    WO2006062979A1|2004-12-06|2006-06-15|E.I. Dupont De Nemours And Company|Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives|
    KR101379625B1|2006-01-13|2014-03-31|다우 아그로사이언시즈 엘엘씨|6--4-아미노피콜리네이트 및 그의제초제로서의 용도|
    CN101883759B|2007-10-02|2014-05-21|陶氏益农公司|2-取代的-6-氨基-5-烷基、烯基或炔基-嘧啶-4-羧酸和6-取代的-4-氨基-3-烷基、烯基或炔基吡啶-2-羧酸以及它们作为除草剂的用途|
    US8252938B2|2009-06-08|2012-08-28|Dow Agrosciences, Llc.|Process for the preparation of 6--4-aminopicolinates|
    GB0910766D0|2009-06-22|2009-08-05|Syngenta Ltd|Chemical compounds|US8754229B2|2011-06-30|2014-06-17|Dow Agrosciences, Llc.|3-alkoxy, thioalkyl and amino-4-amino-6-picolinates and their use as herbicides|
    AR092355A1|2012-07-24|2015-04-15|Dow Agrosciences Llc|Fluoruros de fluoropicolinoilo y procesos para su preparacion|
    AR091856A1|2012-07-24|2015-03-04|Dow Agrosciences Llc|Proceso para la preparacion de 4-amino-5-fluor-3-halo-6- picolinatos|
    EP2931047B1|2012-12-13|2017-08-16|Dow AgroSciences LLC|Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-picolinates|
    TW201609651A|2013-11-12|2016-03-16|陶氏農業科學公司|用於氟化化合物之過程（一）|
    BR102014028162A2|2013-11-12|2015-09-08|Dow Agrosciences Llc|processo para fluoração de compostos|
    BR102014028164A2|2013-11-12|2015-09-08|Dow Agrosciences Llc|processo para fluoração de compostos|
    TWI726900B|2015-08-04|2021-05-11|美商陶氏農業科學公司|用於氟化化合物之過程|
    RU2742005C2|2016-07-07|2021-02-01|ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи|Способы получения 4-алкокси-3-оксипиколинамидов|
    WO2021188654A1|2020-03-18|2021-09-23|Corteva Agriscience Llc|Improved synthesis of 6-aryl-4-aminopicolinates|
    WO2021188639A1|2020-03-18|2021-09-23|Corteva Agriscience Llc|Improved synthesis of 4-amino-6-picolinates|
    法律状态:
    2020-03-11| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161435936P| true| 2011-01-25|2011-01-25||
    [返回顶部]